Hidroxicloroquina

Los países que utilizan principalmente medicamentos antimalariales comoTratamiento COVID-19 observan una dinámica más lenta de muertes diarias

Maxime Izoulet, CEMI-EHESS, París. 21 abril 2020

1. Introducción

El COVID-19 (Coronavirus Disease-2019) es un problema internacional de salud pública con una alta tasa de casos clínicos graves. Actualmente se están probando varios tratamientos en todo el mundo. Este documento se centra en los medicamentos antipalúdicos, como la cloroquina o la hidroxicloroquina, que actualmente han sido revisados ​​por un estudio sistemático como un buen candidato potencial y que una encuesta reciente de médicos ha informado como el tratamiento más utilizado.

Comparamos la dinámica de las muertes diarias de COVID-19 en países que usan medicamentos contra la malaria como tratamiento desde el comienzo de la epidemia versus países que no lo hacen, el día de la tercera muerte y los siguientes 10 días. Mostramos que el primer grupo tiene una dinámica mucho más lenta en las muertes diarias que el segundo grupo.

Este análisis univariante es, por supuesto, solo una evidencia adicional en el debate sobre la eficacia de los medicamentos contra la malaria, y también es limitado ya que los dos grupos ciertamente tienen otras diferencias sistémicas en la forma en que respondieron a la pandemia, en la forma que informan de la muerte o en su población que explican mejor las diferencias en la dinámica (diferencias sistemáticas que también pueden explicar su elección de confiar en los medicamentos contra la malaria en primer lugar).

Sin embargo, la diferencia en la dinámica de las muertes diarias es tan sorprendente que creemos que el contexto de urgencia ordena presentar el análisis univariado antes de profundizar en un análisis más detallado. Al final, estos datos podrían ser, en última instancia, una prueba a favor o medicamentos contra la malaria, o un trampolín para comprender mejor qué otros aspectos ecológicos juegan un papel en la dinámica de las muertes por COVID-19.

2. Método

En este estudio, establecimos dos grupos de 16 países y estudiamos la dinámica del número de muertes entre el día de la tercera muerte y los siguientes 10 días.

El primer grupo está formado por países que sabemos que usan o producen cloroquina o hidroxicloroquina a gran escala durante este período. El segundo grupo está formado por países que no utilizaron ni produjeron cloroquina o hidroxicloroquina en grandes cantidades durante el período considerado. Cuando calculamos los promedios de cada uno de los dos grupos, encontramos diferencias muy marcadas en su dinámica temporal (ver resultados).

Luego, utilizamos la metodología de Box y Jenkins para aplicar los modelos ARIMA (promedio móvil integrado regresivo automático) a estas series de tiempo, comparar los parámetros del modelo obtenidos para cada grupo de países y hacer pronósticos de las medias de los dos grupos a partir de estos resultados.

Como era de esperar, los modelos ARIMA predicen una estabilización del número de muertes para el grupo de países que usan cloroquina y un gran aumento para el grupo de países que no la usan.

Los 60 países más afectados por la epidemia (en términos de número de casos) se estudiaron uno por uno en orden descendente para determinar si estaban llevando a cabo una estrategia nacional para el uso o la producción a gran escala de cloroquina al comienzo de la epidemia. Epidemia en el país (alrededor de la tercera muerte).

Si no hubo evidencia de tal estrategia, o incluso si las fuentes indicaron una estrategia en sentido contrario, el país se clasificó en el grupo "grupo de control", hasta una Lista disponible al 13 de abril (ver lista detallada en el anexo): Se obtuvo un panel de 16 países con el fin de tener una muestra grande, siempre que los datos de muertes diarias estuvieran disponibles para los 10 días posteriores a la tercera muerte.

El segundo grupo se constituyó con los 16 países entre los 60 más afectados en términos de número de casos para los cuales las fuentes indican el uso masivo o la producción de cloroquina al comienzo de la epidemia en el país (alrededor de la tercera muerte), siempre que tener datos de defunciones diarias de los 10 días posteriores a la tercera defunción. Los diferentes grupos de países se constituyeron de acuerdo con la información disponible en la prensa internacional sobre su uso o producción en masa de dichos medicamentos durante el período considerado. 16 países constituyen así cada uno de los dos grupos (ver figura 1 y figura 2).

Para cada uno de los dos grupos, el número de muertes diarias se anota cada día desde la tercera muerte en el país y los siguientes 10 días. Luego, se establece el promedio de muertes diarias para cada día para cada grupo de países. Para el grupo sin cloroquina, también se calcula un promedio eliminando a China y otro eliminando a China y España, ya que estos dos países tienen las dos series temporales más explosivas y pueden considerarse valores atípicos. Las tendencias no cambian sustancialmente.

3. Resultados

La proyección gráfica de las curvas medias indica una divergencia en la dinámica de las curvas de muerte diarias de los dos grupos de países que es muy clara para el período estudiado (es decir, desde el comienzo de la epidemia) (ver figura 3).

La curva promedio para los países que usan medicamentos antipalúdicos es bastante estable o ligeramente creciente, la curva para los países que no usan esos tratamientos está, por el contrario, aumentando fuertemente. Además, las curvas de regresión simple indican claramente esta diferencia de tendencia. El promedio de países con un uso generalizado de cloroquina está bastante bien modelado (R2 = 0,73) mediante una regresión polinómica ligeramente ascendente, mientras que el promedio de países sin cloroquina está muy bien modelado (R2 = 0,98) mediante una regresión exponencial. El modelado y el pronóstico utilizando modelos ARIMA (promedio móvil integrado regresivo automático) se utilizan ampliamente en la econometría de series de tiempo. Presentados por Box y Jenkins, permiten un excelente modelado de series de tiempo basadas en los datos mismos y sin incluir ningún a priori teórico sobre estos datos. Por lo tanto, permiten un excelente modelado de la dinámica interna de estos datos y son altamente predictivos, lo que tiende a validar su relevancia. Son ampliamente utilizados en

macroeconomía y finanzas, pero también en muchos otros campos, en biología, geofísica, astronomía, etc.

(Explicacióndel modelo matemático en el original)

4. Limitaciones

Introducidos en la década de 1970 por Box y Jenkins , los modelos ARIMA son los llamados modelos teóricos, que buscan eficiencia predictiva al enfocarse en los datos pasados ​​de una serie temporal, sin preocuparse por las causas de estos datos pasados. Por lo tanto, no pueden explicar todas las variables explicativas de una evolución temporal, pero son muy eficaces para describir la dinámica interna de la evolución. Tampoco son un instrumento de prueba, sino más bien un índice estadístico que actualiza una dinámica. Aquí permiten resaltar dos dinámicas muy distintas desde los primeros días del brote, lo cual es muy útil ya que esta epidemia altamente contagiosa tiene una fuerte dinámica interna. Ya se han utilizado para modelar la propagación de la epidemia, especialmente en la India.

Por supuesto, no modelan, y no pretenden modelar, todos los parámetros que explican una evolución temporal. Por otro lado, a menudo son altamente predictivos y superan a muchos modelos con variables más explicativas, que es un criterio muy importante de validez general del modelo. También debe tenerse en cuenta que si bien existen muchas fuentes para determinar la acción sanitaria de los gobiernos, incluido su uso o producción en masa de cloroquina desde el inicio de la crisis, faltan datos cuantitativos y no permiten análisis temporales y causalidad más profundos pruebas También puede haber diferencias sistemáticas entre los dos grupos, en particular diferencias políticas, diferencias urbanas o diferencias en otros aspectos de la estrategia, como las pruebas. Hay pruebas sólidas para lugares como Corea del Sur y Japón de que las pruebas masivas son una estrategia efectiva para controlar la epidemia, y nuestro estudio podría ser un sustituto de las estrategias de prueba. Todos estos aspectos deben ser examinados en un estudio posterior.

5. Conclusión

Encontramos diferencias importantes en las tasas de mortalidad, y los países que usan medicamentos antipalúdicos se desempeñan mejor que aquellos que no lo hacen. Este análisis univariante es, por supuesto, solo una evidencia adicional en el debate sobre la eficacia de los medicamentos contra la malaria, y también es limitado ya que los dos grupos ciertamente tienen otras diferencias sistémicas en la forma en que respondieron a la pandemia. Sin embargo, la diferencia en la dinámica es tan sorprendente que creemos que el contexto de urgencia ordena presentar este análisis antes de profundizar en un análisis posterior. Al final, estos datos podrían ser, en última instancia, una prueba a favor o medicamentos contra la malaria, o un trampolín para comprender mejor qué otros aspectos ecológicos juegan un papel en la dinámica de las muertes por COVID-19.